Недавнее крупное популяционное исследование показало значительное снижение риска развития болезни Альцгеймера (БА) у пожилых людей, получивших одну или несколько прививок от гриппа. Это следует из предыдущих исследований, показывающих аналогичный защитный эффект других вакцин для взрослых, и поднимает интересные вопросы относительно возможных механизмов.
БА – это дегенеративное неврологическое заболевание, которое является наиболее распространенной причиной деменции, представляющей собой синдром хронических глобальных когнитивных нарушений. Распространенность БА в США составляет около 6,5 миллионов человек. Риск развития БА возрастает с возрастом, и этим заболеванием страдают 10,7% людей в возрасте 65 лет и старше. БА – это нечто большее, чем просто слабоумие, это специфическое заболевание, которое на данный момент можно подтвердить только с помощью исследования мозга. Наблюдаются патологические изменения, в том числе бляшки и клубки. Визуализация также может выявить диффузную атрофию коры (уменьшение размеров головного мозга). Электроэнцефалограмма обычно показывает замедление, что указывает на снижение активности коры. Существует множество маркеров БА, которые можно определить в крови или спинномозговой жидкости, но ни один из них не является достаточно эффективным для использования в рутинной клинической оценке.
Причины БА сложны и еще не до конца изучены. Короче говоря, на пути к отмиранию клеток мозга происходит много всего, но трудно сказать, что именно является движущей силой этого процесса, а что – его результатом. Поэтому было сложно разработать методы лечения, которые замедлили бы или предотвратили прогрессирование. На протяжении всей моей карьеры невролога казалось, что мы близки к значительному клиническому прорыву, но мы все еще ждем. Достигнут огромный прогресс, но нет ничего, что можно было бы назвать модифицирующим заболевание лечением.
Идеальным вариантом была бы профилактика до того, как заболевание станет клинически очевидным. Мы знаем, что контроль артериального давления и других показателей здоровья сердечно-сосудистой системы чрезвычайно важен для снижения риска развития БА. Мы также знаем, что физические упражнения важны так же, как и поддержание умственной активности. Однако иногда бывает трудно отделить профилактические меры, которые действительно задерживают развитие БА, от тех, которые маскируют его за счет улучшения когнитивных функций. Как бы то ни было, все вышеперечисленное является правильным выбором образа жизни.
Одной из интересных переменных при БА является роль иммунной системы. Всякий раз, когда происходит гибель клеток, возникает иммунная реакция, хотя бы для того, чтобы очистить отмершие клетки. Поэтому трудно интерпретировать значение маркеров воспаления. Также возможно, что реактивное воспаление не вызывает БА, но может усугубить ее или ускорить прогрессирование. Было проведено множество исследований по лечению БА противовоспалительными средствами того или иного типа, но до сих пор ни одно из них не показало явной эффективности, и одобренных противовоспалительных препаратов для лечения БА не существует. Единственный препарат, одобренный для лечения БА, адуканумаб, не является противовоспалительным и скорее воздействует на бета-амилоид, но одобрение этого препарата вызывает серьезные споры.
Одним из многих вопросов, связанных с БА, является роль вирусных и других инфекционных агентов. Вирусы во многих отношениях по-прежнему являются “страшилищами” неврологии. Мы знаем, что вирусные инфекции распространены, но существует гораздо больше вирусов, чем мы в настоящее время можем идентифицировать. Мы также знаем, что вирусные инфекции могут непосредственно поражать ткани нервной системы. Кроме того, вирусные инфекции могут вызывать постинфекционные иммунные реакции, которые затем наносят дополнительный ущерб и могут даже спровоцировать хронические неврологические заболевания. Для многих неврологических заболеваний, причина которых неизвестна, в качестве возможной причины называют вирусы, и БА не является исключением. Эта гипотеза привела к проведению нескольких предварительных исследований, в ходе которых изучалось, снижают ли вакцины против распространенных вирусных инфекций риск развития БА. Первые результаты показывают возможный защитный эффект.
Результатом этих предварительных исследований стало настоящее исследование, поэтому давайте перейдем к деталям. Вот результаты:
“Из непревзойденной выборки подходящих пациентов (n = 2 356 479) PSM подготовила выборку из 935 887 пар, вакцинированных против гриппа и невакцинированных. Совпадающая выборка составила 73,7 (SD, 8,7) лет и 56,9% женщин, при медиане наблюдения 46 месяцев (IQR, 29-48); у 5,1% (n = 47 889) пациентов, привитых от гриппа, и у 8,5% (n = 79 630) непривитых от гриппа пациентов развился АД во время наблюдения. ОР составил 0,60 (95% ДИ, 0,59–0,61), а ОР – 0,034 (95% ДИ, 0,033-0,035), что соответствует показателю, необходимому для лечения, равному 29,4.”
Это означает относительное снижение риска на 40% при абсолютном снижении риска с 8,5% до 5,1% (3,4%). Это значительное снижение. Это очень важное исследование из-за очень большого числа N, и поэтому эти результаты являются статистически значимыми. Так что весьма вероятно, что эта корреляция реальна. Но первый вопрос, касающийся такого рода данных, заключается в том, каковы причина и следствие? В общем, мы всегда должны рассматривать три возможности: A вызывает B, B вызывает A, или A и B, или вызывается C (или D, или E). В этом случае одна из вероятных интерпретаций заключается в том, что вакцинация против гриппа предотвращает или отсрочивает начало AD. Наблюдался эффект “доза-ответ”, когда большее количество вакцин против гриппа оказывало более защитное действие, что подтверждает эту интерпретацию.
Возможно ли, что люди с БА реже получают вакцину против гриппа, возможно, из-за того, что их слабоумие снижает их общую приверженность медицинскому обслуживанию? Это маловероятно, учитывая, что у испытуемых не было клинического диагноза деменции в начале исследования и на момент, когда они получали вакцины против гриппа. Таким образом, мы должны были бы предположить, что у них была слабоумие легкой степени, достаточное для снижения шансов на вакцинацию, но недостаточное для постановки диагноза. Это кажется маловероятным.
Реальной переменной здесь являются сопутствующие факторы – некоторые другие факторы могут способствовать вакцинации и снижению риска заражения БА. Это может быть общим “эффектом здорового пользователя” – люди, которые проходят вакцинацию, могут придерживаться других здоровых прививок, одна или несколько из которых снижают риск развития БА. Возможно, они также более внимательно относятся к своим лекарствам от артериального давления. Исследователи, конечно, обратили на это внимание. Попытки контролировать мешающие факторы являются стандартными, просто их сложно охватить всеми. Они сообщают:
“Для каждой ковариации в качестве базового значения использовалось последнее измерение в течение периода ретроспективного анализа. Коварианты включали демографические данные, сопутствующие физические и психиатрические заболевания, продолжительный прием лекарств, потенциально связанных с вероятностью вакцинации против гриппа и/или обострения БА (либо непосредственно как следствие приема лекарств, либо косвенно как показатель соответствующей сопутствующей патологии), количество плановых посещений медицинских учреждений в течение периода ретроспективного анализа, а также общее количество количество обращений за медицинской помощью в течение отчетного периода (в качестве показателя общего уровня использования медицинских услуг).”
Тем не менее, это кажется довольно тщательным. Таким образом, хотя мы не можем исключить мешающие факторы, и было бы неплохо подтвердить эти результаты, они выглядят достаточно достоверными. Если мы предположим, что вакцина против гриппа действительно защищает от БА, каковы возможные механизмы? Наиболее простая интерпретация заключается в том, что заражение вирусом гриппа, даже при легкой или субклинической форме инфекции, может увеличить риск развития БА. Поэтому вакцина снижает этот риск. Но, возможно, здесь имеет место более сложная иммунная взаимосвязь. Возможно, вакцина против гриппа сама по себе активирует иммунную систему таким образом, что снижает общий риск развития БА. Возможно, эта иммунная активность расходует ресурсы, которые в противном случае были бы доступны для любой иммунной активности, способствующей развитию БА.
Очевидно, необходимы дальнейшие исследования. В частности, исследователи хотят выяснить, влияют ли вакцины против гриппа на течение БА после постановки диагноза. Между тем, это убедительное доказательство того, что вакцины против гриппа, вероятно, обладают защитным эффектом от развития БА. Поскольку ежегодная вакцинация от гриппа уже считается хорошей идеей, это еще одна причина.
