Бактериофаги, вирусы, которые заражают бактерии, являются наиболее распространенной формой жизни на Земле. И все же мы знаем о них сравнительно мало. Но в последние годы интерес к исследованиям фагов возрос. Отчасти это обусловлено доступностью инструментов для изучения геномов на основе CRISPR. Интересно, что сам CRISPR – это инструмент для редактирования генов, созданный бактериями и археями, которые разработали эту систему для защиты от вирусов, которые заражают их и изменяют их геном. Сейчас мы используем CRISPR для исследования этих самых вирусов и, возможно, используем полученные знания в качестве инструмента для борьбы с бактериальными инфекциями. Бактерии, возможно, передали нам инструменты для борьбы с бактериями.
Большинство фаговых вирусов небольшого размера, с геномом менее 200 т.п.н. (пар килоновых оснований). Но очень немногие (пока 93) крупнее и известны как гигантские фаговые вирусы. Самый крупный из них, Bacillus megaterium, имеет вес 497 т.п.н., что всего на 87 т.п.н. меньше, чем у самой маленькой из известных бактерий, Mycoplasma genitalium. Таким образом, по сути, это вирусы, которые почти такие же большие, как бактерии.
Гигантские фаговые вирусы были особенно трудны для изучения по ряду технических причин. Во-первых, фильтры, которые отделяют вирусы от бактерий, как правило, задерживают и гигантские фаги. Доступ к геному также был затруднен. Но CRISPR меняет ситуацию, предоставляя нам новые инструменты для исследования этих вирусов. Недавно исследователи опубликовали несколько интересных результатов. Когда некоторые гигантские вирусы заражают бактерию, они образуют псевдоядро, которое функционирует аналогично ядру в эукариотических клетках, что означает, что это изолированный участок внутри бактерии, содержащий вирусный геном. Цель формирования этого вирусного ядра – защитить геном от бактерий, которые попытаются уничтожить его или вывести из строя, прежде чем он сможет размножаться.
Это часть того, что изучали исследователи – как вирус-гигант защищает свое ядро внутри бактерии. Они определили ключевой белок, “белковый импортер хималливирусов А”, или PicA, который действует как шаперон. Он позволит полезным белкам-переносчикам проникать через ядерный барьер, но не враждебным бактериальным белкам. Это мини-транспортная система, самая маленькая из известных биологических систем. Поскольку гигантские фаговые вирусы крупнее большинства фаговых вирусов, у них больше генов, которые обеспечивают более сложное поведение, включая создание ядра и транспортной системы.
Интерес к гигантским фаговым вирусам носит не только академический характер. Потенциально они могут найти огромное применение. Последующее применение часто трудно предсказать, и обычно оно занимает больше времени, чем хотелось бы. Я обнаружил, что между такими фундаментальными научными открытиями и их клиническим применением проходит около 30 лет. Однако этот срок может сокращаться по мере ускорения темпов биологических исследований. Технология CRISPR и искусственный интеллект, в частности, значительно ускорили проведение исследований такого типа. Однако переход к клиническому применению по-прежнему требует много времени из-за мер предосторожности при исследованиях на животных и людях.
Исследователи рассматривают одно конкретное применение, о котором я упоминал выше, – использование фаговых вирусов (больших или любых других) для борьбы с бактериальными инфекциями. Прямо сейчас мы сталкиваемся с реальной угрозой устойчивости к противомикробным препаратам. Эти надоедливые инфекционные бактерии не позволят нам просто так их уничтожить. Они упорно настаивают на разработке способов обхода и выживания наших антибиотиков, известных как устойчивость к антибиотикам (или, в более широком смысле, к противомикробным препаратам). Устойчивость к противомикробным препаратам уже является причиной миллионов смертей в год и представляет собой растущую проблему. Исследователи пытаются разработать новые лекарства с новыми механизмами уничтожения бактерий, но опасаются, что это, в конечном счете, проигранная битва. Эволюция в конечном итоге победит.
В общем, я думаю, что это еще предстоит выяснить. Отчасти проблема заключается в чрезмерном назначении антибиотиков и злоупотреблении ими. Более эффективное регулирование и правоприменительная практика могут помочь, замедляя развитие резистентности. Но это может только замедлить развитие резистентности, а не остановить ее. Исследование новых механизмов также помогает, но, опять же, это только отодвигает проблему на второй план. Будет интересно посмотреть, к чему это приведет в конечном итоге. Сможем ли мы разработать достаточное количество различных видов антибиотиков, чтобы использовать их поочередно, полностью исключив некоторые препараты с рынка на пару десятилетий, чтобы бактерии потеряли устойчивость? Сработает ли это вообще? И как быстро они восстановят устойчивость к антибиотикам после повторного применения?
Вот почему так велик интерес к бактериофагам. Они могут стать не просто еще одним фармацевтическим средством, но и совершенно другим подходом к борьбе с клиническими бактериальными инфекциями. Фаги ведут эволюционную борьбу с бактериями, возможно, уже более миллиарда лет, поэтому нам есть чему у них поучиться. Теоретически мы могли бы создать бактериофаг с помощью генной инженерии, чтобы эффективно и безопасно заражать и уничтожать инфекционные бактерии. Такие вирусы, скорее всего, не будут инфицировать эукариотические клетки.
Другая возможность заключается в использовании бактериофагов, особенно крупных, в качестве систем доставки лекарств. Они нацелены на бактерии и проникают внутрь них. После этого их можно было бы спроектировать таким образом, чтобы они выделяли антибиотик, который в противном случае не смог бы получить доступ к бактериям. Или же такой подход мог бы просто сделать антибиотики намного более эффективными. Это также могло бы снизить побочные эффекты и риски, связанные с антибиотиками, поскольку они будут доставляться точно.
Фаги также могут найти применение не только в борьбе с бактериями. Их можно сконструировать и отобрать с учетом специфичности в отношении раковых клеток. Затем эти противораковые фаги можно будет использовать для доставки лекарств к цели, на этот раз химиотерапии, а не антибиотиков.
Все это представляется полезной технологией для разработки. Чем больше мы узнаем об основах науки о бактериофагах, тем лучше сможем манипулировать ими в наших собственных целях.
