Мы все еще находимся на относительно ранней стадии расследования возможного мошенничества или неправомерных действий, связанных конкретно с бета-амилоидом (Aβ) при болезни Альцгеймера, поэтому считаем все это предварительным. Однако независимый анализ, как утверждается, обнаружил некоторые весьма подозрительные данные в серии изображений, использованных в публикациях одного конкретного исследователя, Сильвена Лесне из Университета Миннесоты. Журнал Science опубликовал хороший обзор того, что нам известно на данный момент. Я кратко расскажу о ходе этого расследования и о том, что весь этот эпизод означает для научных исследований в целом и для изучения болезни Альцгеймера в частности.
Напомним, что болезнь Альцгеймера (БА) является сложным нейродегенеративным заболеванием и основной причиной деменции, хронической потери когнитивных функций во всем мире, особенно памяти. С научной и медицинской точек зрения болезнь Альцгеймера вызывает крайнее разочарование. Несмотря на то, что проводится большое количество исследований и достигнут впечатляющий прогресс в понимании патофизиологии этого заболевания, у нас по-прежнему нет ни одной внятной “неопровержимой доказательства” его причины. Проблема в том (как и в случае с другими нейродегенеративными заболеваниями), что при старении и отмирании клеток мозга происходит очень многое. Задача заключалась не только в выявлении маркеров БА в мозге, но и в понимании того, какую роль эти маркеры играют в развитии заболевания. В частности, являются ли они причиной заболевания или просто его следствием?
В медицине есть два основных способа проверить гипотезу о причинно–следственной связи в отношении корреляционного маркера: можем ли мы передать болезнь, передав маркер, и можем ли мы вылечить болезнь, обработав маркер? Последний вопрос является конечной целью медицинских исследований – найти лекарство или, по крайней мере, модифицирующее заболевание средство. Если мы можем предотвратить, замедлить, остановить прогрессирование или даже обратить вспять БА, воздействуя на один из аспектов заболевания, то, скорее всего, именно этот аспект является его движущей силой. Но также – у нас есть эффективные методы лечения, и все довольны.
Именно здесь исследования по БА приводят к большим разочарованиям. Несмотря на наличие множества патологических зацепок, исследователи не смогли найти способ лечения, изменяющий течение болезни, основанный на наших фундаментальных научных знаниях о БА. Это приводит к многочисленным раздумьям и дискуссиям о том, вызвана ли БА накоплением токсичных белков, нарушением функции нейронов, воспалением или чем-то еще? Одна из известных теорий развития БА заключается в том, что основной причиной заболевания является накопление токсичного белка, в частности бета-амилоида (Aβ). Но теория Aβ не привела к излечению, что вызвало множество скептиков в сообществе исследователей болезни Альцгеймера.
Здесь мы переходим к текущим опасениям по поводу возможных нарушений в ходе исследований. В статье Лесне и других авторов, опубликованной в 2006 году, по-видимому, показано, что определенный олигомер Aβ, Aβ*56, нарушал память у мышей и что при переносе белка здоровым мышам это приводило к значительному ухудшению памяти. Это первый шаг в доказательстве причинно–следственной связи – перенос маркера приводит к переносу заболевания. Эта статья стала огромным подспорьем в развитии гипотезы Aβ при БА и оказала значительное влияние на последующие исследования. Однако результаты было трудно воспроизвести, и лишь несколько других лабораторий опубликовали аналогичные результаты. (Когда большая часть или все научные открытия происходят в одной лаборатории или от одного исследователя, это тревожный сигнал.)
Эта статья не столько положила конец дискуссии, сколько продолжила ее, вдохнув новую жизнь в теорию Aβ при БА, но, конечно, не устранила ее критиков или тех, кто поддерживает другие теории причинно-следственной связи. Статья и последующие работы Лесне также вдохновили несколько фармацевтических компаний на попытку разработать методы лечения, основанные на нейтрализации Aβ*56. Наиболее печально известным был препарат Aduhelm, который был одобрен FDA исключительно на основе снижения уровня амилоида в качестве маркера БА без доказательства клинической эффективности. Это решение было беспрецедентным и по-настоящему вызвало недовольство критиков Aβ.
Исходя из этого, мы теперь узнаем, что другой нейробиолог, Мэтью Шраг, обнаружил некоторые проблемы, связанные с работой Лесне по Aβ*56. Изучая изображения Вестерн-блотов и другие данные в своих статьях, он обнаружил свидетельства дублирования изображений и артефактов обрезки. Манипулирование данными научных изображений является вопиющим примером неправомерного поведения, и, если подозрения верны, это поставит под сомнение всю работу Лесне. В научной статье приведены все подробности, но краткая версия заключается в том, что во многих статьях есть свидетельства многократной манипуляции изображениями, и эти доказательства, похоже, принадлежат Лесне (а не кому-либо из его сотрудников). Шраг также отмечает, что Лесне был полностью ответственен за создание изображений для соответствующих публикаций. Однако это не освобождает его соавторов от ответственности, если они подписались на поддельные изображения, не проверив должным образом их работу. Если эти утверждения верны, это также объясняет, почему эту работу было так трудно воспроизвести и почему она до сих пор не привела к созданию проверенного метода лечения БА.
Существует множество оценок того, какой ущерб причинило обществу это мошенничество, если это действительно так. На самом деле трудно сказать. Это лишь один из элементов сложного научного спора. Конечно, есть сторонники теории Aβ и без работы Лесне по Aβ*56, но его публикации определенно оказали глубокое влияние на эту область. Вполне вероятно, что его исследования повлияли на последующие исследования стоимостью в сотни миллионов долларов, а может, и больше. Честно говоря, трудно сказать.
Я хочу отметить, что то, как это происходило, было довольно типичным для научного мошенничества. Первоначальные результаты были впечатляющими, но сразу же встретили скептицизм, и их было трудно воспроизвести. У многих исследователей были проблемы с работой Лесне еще до того, как их обвинили в ненадлежащем поведении. Один из бывших коллег даже отозвал статью, над которой они вместе работали (когда Лесне был студентом), и разорвал с ним профессиональные отношения из-за подозрительного поведения ученого. Подобные научные махинации, как правило, выявляются сами собой, потому что природу не обманешь. Я подозреваю, что многие люди, которые обманывают научные статьи (срезают углы, занимаются P-хакерством и т.д.), думают, что они просто подчищают факты, которые на самом деле являются правдой. Но в науке это не работает. “Подтасовка данных” – это просто еще одно слово, обозначающее мошенничество.
И хотя в конечном итоге мы стараемся избавиться от научного мошенничества, в дальнейшем это может привести к массовым потерям и неэффективности. Лесне, возможно, исказил целую (и сложную) область исследований. Если продолжающиеся расследования подтвердят доводы Шрага (которые и без того довольно убедительны), то это также может подорвать теорию Aβ при БА, но это также было бы несправедливо. Возможно, Аβ все еще играет важную роль в патофизиологии БА, даже если один исследователь действительно прибегал к мошенничеству, чтобы продвигать его.
Кроме того, этот случай служит еще одним предостережением о том, как важно в науке иметь многоуровневую проверку. Журналам, в частности, следовало бы активнее проводить регулярную проверку изображений данных, представленных в качестве части статей, на наличие признаков манипулирования. Выявление мошенничества на как можно более ранних этапах процесса имеет решающее значение для предотвращения последующих потерь. При проведении исследований с высокими ставками эти потери могут составлять сотни миллионов долларов и более. В медицинских исследованиях это также может повлиять на жизнь пациентов, их надежды и веру в медицинскую систему.
